Dopo la peste del 1480-1484, a Brescia si diffuse la fama miracolosa di un affresco della Madonna col Bambino situato nel quartiere di San Nazaro. Questo portò il Comune ad acquistare la casa che lo ospitava (1486) e ad avviare la costruzione di un santuario (1488). La facciata in marmo, attribuita alla bottega dei Sanmicheli, venne completata entro il 1500. Nel frattempo l’edificio venne ampliato e arricchito, con interventi di Gasparo Cairano e del Tamagnino, autori di sculture per la prima cupola (1489).

Nei secoli successivi il santuario si dotò di numerose opere pittoriche, tra cui dipinti del Moretto e un ciclo di teleri di vari artisti bresciani. Gran parte delle decorazioni interne fu però distrutta dai bombardamenti della seconda guerra mondiale, che risparmiarono facciata e sculture principali. Successivamente la chiesa fu ricostruita, conservando buona parte del patrimonio scultoreo originario.

Nel 2019 è stato installato un organo a canne costruito nel 1974 dalla ditta Koch, che sostituisce un precedente organo Tonoli perduto durante la guerra.

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